Quinolonas no tratamento de aves

Por

Cláudio Chiminazzo 

As quinolonas fazem parte de uma família de fármacos genericamente designada por antibióticos. Atualmente são uma das maiores classes de agentes antimicrobianos e, por isso, são utilizadas, mundialmente, no tratamento de infecções de origem bacteriana. Suas indicações terapêuticas evoluíram da aplicação a infecções urinárias a aplicações em infecções em quase todo o corpo. As quinolonas são agentes antibacterianos sintéticos utilizados extensivamente quer em medicina humana como em medicina veterinária e são armas importantes no combate a organismos Gram (-), Gram (+) e as últimas gerações destes agentes chegam mesmo a ser ativas contra bactérias anaeróbias.

Vantagens

• Espectro de ação mais abrangente;
• Boa disponibilidade para aplicação por via oral;
• Melhor difusão para os tecidos;
• Uma longa-vida maior;
• Toxicidade consideravelmente mais reduzida.

Diferentes formulações e vias de aplicação foram testadas demonstrando equivalência tanto em absorção quanto em eficácia para uso por via oral ou parenteral (SCHRODER. 1989). Desta forma, tornaram-se uma das primeiras escolhas no tratamento dos mais diversos tipos de infecções bacterianas não só a nível humano como também a nível veterinário.

Origem

As quinolonas surgiram, acidentalmente, como produto secundário da síntese de um agente antimalárico, de atividade antibacteriana conhecida e comprovada, a cloroquina. No entanto, este produto secundário revelou possuir, também, atividade antimicrobiana surgindo assim, no início da década de 60, a primeira quinolona: o Ácido Nalidíxico (NARDELU, 2008).

Fluoroquinolonas

Os primeiros compostos de segunda geração surgiram na década de 80, com a combinação de um átomo de flúor (posição 6) e um grupo piperazinil (posição 7) (norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina). Esta combinação levou a um maior espectro de ação (passou a incluir Pseudomonas spp), a um aumento da capacidade das quinolonas penetrarem na parede bacteriana levando, consequentemente, a uma melhor atividade contra bactérias Gram (-), passando a abranger, também, algumas espécies Gram (+) e, atingiu um perfil farmacocinético melhor, chegando a ter um atividade antibacteriana 1000 vezes superior à observada pelo ácido nalidíxico. A adição de grupos alquilo na posição para do anel piperazinico e no azoto na posição 1 aumenta a lipossolubilidade e o volume de distribuição dos compostos. Destas fluoroquinolonas. as mais utilizadas são a ciprofloxacina e a ofloxacina no entanto, a ciprofloxacina é mais ativa contra Pseudomonas aeruginosa e a primeira quinolona a ser utilizada em diversas infecções e não, apenas, limitada ao uso em infecções urinárias ou sexualmente transmissíveis.

Fluoroquinolonas em Medicina Veterinária

A enrofloxacina é uma fluoroquinolona de 2ª geração eficaz no tratamento das principais infecções bacterianas que afetam animais (gado, suínos, aves) por possuir um espectro de ação que inclui bactérias Gram (-) e Gram (+). As suas propriedades físico-químicas são idênticas às observadas para as fluoroquinolonas: um átomo de flúor na posição 6 que permite eficácia no combate a bactérias Gram (-) e que permitiu o alargamento do seu espectro de ação de modo a abranger bactérias Gram (+), o anel piperazinico na posição 7 que aumenta a sua atividade antibacteriana, especialmente para Pseudomonas spp e os grupos carbonilo adjacentes, nas posições 3 e 4, fundamentais para a atividade antibacteriana e complexação da enzima DNA girase.

A enrofloxacina e a ciprofloxacina são duas quinolonas de 2ª geração sensivelmente iguais em termos de estrutura molecular, como se pode observar na Figura 1 , porém, a primeira possui um grupo etilo como substituinte na posição para do anel piperazinico. Este substituinte confere-lhe uma maior lipofilicidade aumentando deste modo a sua penetração nos tecidos, além de diminuir a toxicidade a nivel do Sistema Nervoso Central (SNC).

Figura 1 - Estrutura molecular da Enrofloxacina (A) e da Ciprofloxacina (B).

“Lipofilicidade, (do grego amizade pela gordura), refere-se à habilidade de um composto químico dissolver-se em gorduras, óleos vegetais, lipídios em geral. Em outras palavras, a substância dita lipofílica é a que tem afinidade e é solúvel em lipídios”

As quinolonas são um grupo de substâncias químicas antibacterianas. A primeira quinolona introduzida foi o ácido nalidíxico, seguindo-se a flumequina e o ácido oxonilico. Estas substâncias foram denominadas de quinolonas de primeira geração. Devido à grande eficiência contra a maioria das Enterobacteriaceae, este grupo tornou-se de escolha no combate de infecções urinárias de difícil tratamento; por outro lado, nenhuma destas quinolonas de primeira geração possui qualquer atividade contra Pseudomonas aeruginosa. anaeróbios e bactérias Gram-positivas. Na década de 80, intensas pesquisas realizadas a partir destas primeiras quinolonas originaram as denominadas quinolonas de segunda geração, a partir de então denominadas fluoroquinolonas, sendo as principais representantes a enrofloxacina, a norfloxacina, a ciprofloxacina, a ofloxacina, a lomefloxacina e a perfloxacina. Com a descoberta destas substâncias, ampliou-se o espectro de atividades das quinolonas, pois estas fluoroquinolonas possuem, além da ação contra Enterobacteriacea, ação contra a R. aeruginosa, sendo que a enrofloxacina, a ciprofloxacina e a ofloxacina possuem ainda atividade contra Chlamydia sp, Mycoplasma sp e Legionella sp. As quinolonas de terceira geração, a levofloxacina e a esparfloxacina, além de atuarem nos microorganismos sensíveis às quinolonas de segunda geração. são eficientes no combate ao Streptococcus pneumoniae. Disponível também no mercado a quinolona de quarta geração, a trovafloxacina ou alatroftoxacina, que possuem atividade adicional contra micro-organismos anaeróbios.

Mecanismo de ação

As quinolonas são antimicrobianos bactericidas e sua atividade antimicrobiana se relaciona com a inibição das topoisomerases bacterianas do tipo II, também conhecida como DNA girase. As topoisomerases são enzimas que catalisam a direção e a extensão do espiralamento das cadeias de DNA. Assim, embora as quinolonas possuam diferentes características de ligação com a enzima, todos estes quimioterápicos inibem a DNA girase, impedindo o enrolamento da hélice de DNA numa forma super espiralada.

Características Farmacocinéticas

Após a administração por via oral (principal via de administração), as quinolonas são rapidamente absorvidas por animais monogástricos e pré-ruminantes. Uma das principais vantagens do uso das fluoroquinolonas é o seu largo volume de distribuição, além da baixa ligação com as proteínas plasmáticas. O grau de biotransformação das quinolonas é bastante variável.

Efeitos Tóxicos

As quinolonas são de maneira geral, bem toleradas, tanto pelos seres humanos quanto pelos animais. Por outro lado, existem alguns efeitos tóxicos destes medicamentos já bem determinados. Entre os principais efeitos adversos têm sido descritos danos na cartilagem articular de cães jovens e potros, bem como em algumas espécies de animais de laboratório; portanto, a utilização de qualquer fluorquinolona é contra-indicada para animais nesta faixa etária, bem como em animais prenhes. A trovafloxacina - uma fluoroquinolona de quarta geração com três átomos de flúor - foi colocada no mercado em 1997, pode causar graves efeitos sobre o fígado (hepatite medicamentosa). Recomenda-se também administrar as quinolonas com precaução a pacientes com insuficiência renal, uma vez que a maior parte é excretada por esta via.

Usos

Devido ao seu largo espectro de ação, as fluoroquinolonas possuem enorme potencial para uso no tratamento de um grande número de doenças infecciosas. Estes antimicrobianos possuem ação em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, Mycoplasma e Chlamydia. As fluorquinolonas são ainda efetivas contra Staphylococcus, incluindo aqueles resistentes à meticilina. Têm também excelente ação contra bacilos entéricos Gram-negativos. Devido à sua capacidade de adentrar os leucócitos, as fluoroquinolonas são ativas contra patógenos intracelulares como Brucella sp. e Mycoplasma sp. (BARBOUR et. al.. 1998; ORTIZet al.. 1995). O sucesso no tratamento da micoplasmose com antibióticos está diretamente relacionado com a manutenção de uma concentração inibitória minima adequada (STIPKOVITS & SZATHMARY, 2012).

Em Medicina Veterinária, a enrofloxacina, a norfloxacina e a ciprofloxacina são as fluoroquinolonas mais comumente utilizadas. Vêm sendo empregadas no combate a infecções do sistema urinário, especialmente aquelas causadas por P. aeruginosa; prostatites; gastroenterite bacteriana severa; pneumonia causada por bacilos Gram-negativos, otite por Pseudomonas; infecções dérmicas; osteomielite por Gram-negativos; meningoencefalites bacterianas e endocardite estafilocócica, SHIVACHANDRA et. al. (2004) testaram a sensibilidade de 123 isolados de Pausteralla multocida de diferentes espécies de aves, frente a 20 diferentes antibióticos. Os estudos indicaram maior sensibilidade dos isolados para cloranfenicol (73,98%) e enrofloxacina (71,54%).

Numa linha semelhante de estudos GLISSON et. al. (2014) compararam a eficácia de enrofloxacina, oxitetraciclina e sulfadimetoxina em frangos jovens no controle da morbidade e mortalidade causada por Escherichia coli. Os resultados demonstraram uma maior eficácia da enrofloxacina no tratamento da colibacilose.

Resistência Bacteriana

As fluoroquinolonas podem gerar micro-organismos mutantes resistentes numa frequência pequena em relação com as quinolonas de primeira geração. (Rudiard Nardelli. 2008). O uso apropriado de antibióticos, os testes prévios de sensibilidade para a escolha correta, além da importância de manter o tratamento pelo tempo adequado e com doses apropriadas são de fundamental importância para diminuir a seleção de bactérias resistentes (GUTERRES et. al.. 2011).

Em várias partes do mundo, muitas preparações comerciais de enrofloxacina 10% para uso oral, diluída na água de bebida de aves tem sido utilizadas. Estudos de bioequivalência para diferentes formulações comerciais também tem auxiliado no monitoramento do grau de qualidade dos produtos comercializados. As falhas na bioequivalência poderiam de alguma forma facilitar o desenvolvimento de resistência bacteriana limitando o uso da enrofloxacina em medicina veterinária (SUMANO et. al.. 2001).

Outro fator que poderia ser relacionado com a biodisponibilidade da enrofloxacina em solução a 10% oral para aves esta relacionada com a qualidade da água de diluição do medicamento (SUMANO et. al.. 2004). Análises químicas da água, considerando a presença de cálcio e magnésio (dureza), revelam interferência direta na atividade da enrofloxacina diluída no caso da água com maiores teores de cálcio e magnésio, indicando uma diminuição na absorção do antibiótico (biodisponibilidade).

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

BARBOUR EK , HAMADEH S , TALHOUK R , SAKR W , DARWISH R. Evaluation of na enrofloxacin-treatment program against Mycoplasma gallisepticum infection broilers. Prev. Vet Med. 1998 May 1; 35(2): 91-9 GLISSON JR , HOFACRE CL , MATHIS GF. Comparative efficacy of enrofloxacin, oxytetracycline, anda sulfadimethoxine for de controlo f morbidity and mortality caused by Escherichia coli in broiler chickens. Avian Dis. 2004 Sep; 48(3) 658-62 ORTIZ A. FROYMAN R. KLEVEN SH. Evaluation of enrofloxacin against egg transmission of Mycoplasma gallisepticum. Avian Dis. 1995 Oct-Dec; 39(4): 830-6 NARDELLI R. http://ynardelli.wordpress.com/ tag/texto-redigido-por-rudiard-nardelli/ May 2008 SCHR0DER J. Enrofloxacin: a new antimicrobial agent. J S Afr Vet Assoe. 1989 Jun; 60(2); 122-4 SHIVACHANDRA SB. KUMAR AA. BISWAS A. RAMAKRISHNAN MA. SINGH VP. SRIVASTAVA SK. Antibiotic sensitivity patterns among Indian strains of avian Pasteurella multocida. Trop Anim Health Prod. 2004 Nov; 36(8); 743 - 50. STIPKOVITS L , SZATHMARY S. Mycoplasma infection of ducks and geese. Poult Sei. 2012 Nov; 91(11): 2812-9 SUMANO LH, GUTIERREZ OL , AQUILERA R , ROSILES MR, BERNARD BM. Influence of water on the biovailability of enrofloxacin in broilers. Poult Sei. 2004 May ;83(5): 726-31 SUMANO LH . GUTIERREZ OL , ZAMORA MA. Bioequivalence of four preparations of enrofloxacin in poultry. J Vet Pharmacol Ther. 2001 Oct; 24(5): 309-13.

--

Fonte: Revista Brasil Ornitológico - Ano XXIII - Nº 95 - Maio - Junho - Julho 2014- Pág. 8 a 9.